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    退热Ⅲ号合剂澄清工艺改进实验研究
            退热Ⅲ号合剂是我院治疗儿童发热、咳喘等上呼吸道感染症状的传统制剂,主要由麻杏石甘汤加味桔梗、金银花、蒲公英等药组成,临床疗效显著。制剂生产多年来采用水提醇沉工艺,始终存在工艺繁琐、成本高等问题。近年我们将Ⅳ型 ZTC1+1天然澄清剂用于本制剂的工艺改进,不仅达到满意的澄清效果,降低了成本,而且临床疗效也有提高。现以药物总固体量、盐酸麻黄碱及钙浓度为指标,比较新老工艺的差异。
    1、实验材料:
      1.1试剂:ZTC1+1天然澄清剂:天津正天成澄清技术公司提供。A组分用蒸馏水配成1%溶液,B组分用1%醋酸溶液配成1%溶液;盐酸麻黄碱标准品,中国药品生物制品检定所提供;0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定液、氢氧化钠试液、钙黄绿素指示剂、盐酸溶液、醋酸溶液,按药典法配制标定,试剂均为分析纯。
      1.2仪器 UV-260紫外分光光度计(日本岛津),微量进样器(上海医用激光仪器厂),TZ-62型手持糖量计(福建泉州光学仪器厂)
    2、制备工艺
        麻黄、石膏、蒲公英等 10味中药水提,过滤,浓缩至1:1后分为三组:A-原液组,B-醇沉组,加乙醇使含醇量达70%,冷藏12h,过滤,回收乙醇至尽,C-澄清剂组,药液80℃时按5B:3A比例先加入组分B,搅匀,20min后加入组分A,搅拌5min,静置0.5h过滤,以上各组均经两层滤纸过滤,定容为1:2,暂不加辅料。
    3 、检测方法
     3.1 盐酸麻黄碱含量的测定:采用二阶导数紫外分光光度法。
       3.1.1 测试条件:波长范围 270 ~ 240mm,狭缝 1mm,Δλ =1mm,纸速 20nm/min。
       3.1.2 标准曲线:精密称定盐酸麻黄碱 50mg ,置 50ml 容量瓶中,加蒸馏水至刻度,摇匀。精密量取 1.0 , 2.5 , 4.0 , 5.5 , 7.0ml 置 25ml 容量瓶中,稀释至刻度,摇匀。分别按上述条件测定量取波峰 259nm ± 1nm 和波谷 256nm3± 1nm的振幅值 H 。以浓度为纵坐标, H 值为横坐标,绘制标准曲线,回归方程为: C=3.6142H+1.1604 , r=0.9992 ,在对照品含量为 40 ~ 280μg/ml范围内线性关系良好。
       3.1.3精密度试验:取同一对照品溶液重复5次,RSD为1.31%,精密度良好。
        3.1.4样品含量测定:分别取A、B、C药液5ml,加1mol/L NaOH 5.0ml,摇匀后用氯仿萃取3次(3*10ml),合并氯仿,用稀盐酸萃取3次(10ml,2*5ml),分取水液置25ml容量瓶中,稀盐酸至刻度,以稀盐酸为空白,测得二阶导数光谱,量取振幅值,代入回归方程,计算盐酸麻黄碱含量。
       3.1.5重现性试验:精密称取C组药液5ml,按含量测定项下方法测定供试液中盐酸麻黄碱含量5次,RSD为1.17%,重现性良好。
       3.1.6加样回收试验:精密量取C组供试液(测得含盐酸麻黄碱161.3μg/ml)0.8、1.0、1.2ml,分别精密加入盐酸麻黄碱对照液(123.24μg/ml)1.2、1.0、0.8ml,混匀后照含量测定项下方法测定含量,计算回收率。回收率为97.13%,RSD为2.93%,回收率良好。
     3.2钙含量的测定
       3.2.1供试品的制备:取A、B、C三组各50ml,分别置水浴蒸干,各加浓硫酸10ml炭化,并加热至炭化完全,冷却后,再加水适量,搅拌过滤,滤液置100ml容量瓶中定容备用。
      3.2.2含量测定方法:取上述样品各25ml,加水100ml及钙黄绿素指示剂少量,用0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定,至溶液的黄绿色荧光消失,据乙二胺四醋酸二钠消耗量折算样品中钙浓度。 
      3.3水溶性总固体物含量测定:室温下分别取样A、B、C药液2滴,参照文献方法2,以糖量计测定折光率,折算水溶性总固体物浓度。 
    4、吸附澄清工艺与醇沉工艺比较 
      4.1各处理组成分含量比较: 
        制剂中盐酸麻黄碱、钙、总固体物含量比较:

    盐酸麻黄碱

    总固体物

    (ρ /μg·10ml -1)
    (%)
    (%)
    A原液组
    1.693
    0.229
    29
    B原液组
    1.632
    0.041
    16
    C原液组
    1.613
    0.221
    27

    与原液组比较,经澄清处理后,醇沉组总固体物及钙损失极为严重,而吸附澄清工艺则能够保留绝大多数有效成分。 
      4.2澄清效果比较: 
      各处理组加入等量蔗糖及苯甲酸钠后装入玻璃磨口瓶观察, A较为混浊,静置24h后可见明显沉淀。B、C两组澄清度较好,澄清组颜色较深。留样4个月时,醇沉组出现乳光,有少量粘壁现象,澄清剂组无明显变化。 
      4.3新旧工艺效益比较: 
      吸附澄清工艺具有明显的经济效益,醇沉工艺费时耗物,乙醇蒸汽消耗量很大,改变工艺后,生产周期及生产成本均缩短近一半。 
    5、讨论
      本试验所用Ⅳ型 ZTC1+1天然澄清剂是以天然多糖等为原料制成的食品添加剂,安全无毒,澄清对象为蛋白质、蜡质、鞣质等,是一种理想的吸附澄清剂。笔者认为,试验所测各指标中最有意义的是吸附澄清组药液在提高澄清效果的同时,总固体物损失远小于醇沉组药液。重要复方中成分极为复杂,很难进行全面细致的考察,而总固体物含量一定程度上可以反映药液中总体成分情况。 
    中药提取液中含有大量微细粒子、黏液质、蛋白质、果胶、淀粉等物质,共同形成 1~100nm的胶体分散体系,属动力学及热力学不稳定体系,具有自发沉降的趋势,醇沉法通过改变胶体物质溶解度,使其脱水产生沉淀,往往破坏原药液的自然胶体稳定体系,不一定能起到稳定作用,而极性成分、微量元素、多糖等损失严重,影响疗效,吸附澄清剂则是通过絮凝剂高分子的电中和、吸附架桥、网捕和卷扫作用,使体系中粒度较大的颗粒及具有斯托克沉淀趋势的悬浮颗粒絮凝沉淀,而保留绝大多数包括高分子物质在内的有效成分,并利用高分子天然亲水胶体对疏水胶体的保护作用,提高制剂的稳定性及澄清度,非极性成分可能损失较多。澄清效果受药液浓度、温度、pH值、搅拌速度等因素影响[3-5]。 
      本制剂的澄清效果基本满意,但某些有效成分的损失情况,最佳工艺条件及药效学变化等问题有待进一步的研究中摸索。 


    参考文献: 
     1. 孟宪舒,中成药分析 [M],第2版,北京:人民卫生出版社,1998.637~638。 
     2. 汤雅池,试用糖量计测定中药水煎液的含固量 [J],中药通报,1987,12(8):24~26。 
     3. 常津,任晓文,魏民等,天然絮凝剂对生脉饮提取液的精制研究 [J],中国医药学报,1998,13(2):22~25。 
     4. A.BERTELT.Control and optmization of floccul action processing the laboratory and in plant[J],Prog colloid&ploymsci,1994,(95):16。 
     5. 张文清,金鑫荣,杜晨杰等,絮凝法在丹参口服液制备中的应用 [J],华东理工大学学报,1996,22(1):108~112。 

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